早期药代动力学

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服务项目

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  放射性ADME研究
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服务内容

• 体外药代动力学
  吸收：Caco-2渗透性跨膜转运试验（Caco-2药物转运试验、P-gp药物转运试验、BCRP药物转运试验、OATs/OCTs/OATPs等）分布：蛋白结合率 (血浆/组织/微粒体)全血/血浆分配试验代谢：代谢稳定性 (肝微粒体稳定性试验、S9 稳定性试验、肝细胞代谢稳定性试验、血浆和全血稳定性试验)基质稳定性：血浆、组织和缓冲液体外代谢物分析和鉴定(代谢产物推测、确证；代谢途径推测、确证)药物-药物相互作用：细胞色素 P450 (CYP) 抑制（IC₅₀ 和 TDI）P450酶诱导酶表型分析：I 期和 II 期酶（重组酶和化学抑制）理化性质（亲脂性、溶解性测试）体外毒性（hERG test、Mini-Ames）快速筛选
• 体内药代动力学
  小鼠/大鼠/豚鼠/兔/犬/小型猪/食蟹猴静脉/皮下/透皮/肌肉/腹腔/口服/舌下/鼻腔/玻璃体/鞘内注射给药静脉插管/输液泵/胆管插管盒式给药/连续微量采血多周期交叉BE/处方筛选组织分布/血脑屏障通透性Kp,uu（体内部分）排泄研究/体内代谢产物鉴定体内药物相互作用荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H标记同位素药物PK/组织分布/物料平衡大动物猴/犬B超引导下肝脏活检大动物猴/犬肌肉活检快速筛选

服务平台

• 以Sciex/Waters/Shimadzu超高效液相-三重四级杆串联质谱系统（UHPLC-MS/MS）、Thermo Q Exactive HF-X四级杆/超高场傅里叶变换离子阱高分辨质谱为代表的小分子分析仪器平台；  以MSD高通量多蛋白检测仪、Luminex液相芯片蛋白分析系统、Gyrolab纳升级微流控免疫分析工作站、Applied Biosystems实时荧光定量PCR系统为代表的大分子分析仪器平台；  以Covaris AFA自适应聚焦声波高性能样品处理系统、KingFisher Flex全自动磁珠提取纯化系统、Lysera高效样品破碎仪、TurboVap高速样品浓缩仪为代表的样品前处理平台；  由Thermo/Panasonic超低温冰箱、SensaTronics温度监控系统、Watson LIMS实验室信息管理软件组成的样品管理平台。

案例

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FAQs

• 早期DMPK研究的重要性？

  1991 年的数据显示，高达 40% 的新药在临床阶段失败的原因与其 DMPK 特性相关。而到了 2000 年，由于各大制药公司将 DMPK 研究提前至早期阶段，后期失败率已大幅降低至 10% 以下。这表明，早期开展 DMPK 研究对于提升新药研发的成功率具有重要意义。

  早期 DMPK 研究的作用包括：

  （1）早期药代动力学试验可以低成本、短周期对新药研发项目进行风险—收益评估；

  （2）指导先导化合物的优化及临床候选化合物的筛选；

  （3）通过模型和实验预测人体的药代动力学（PK）特征。

• 理想的DMPK特性有哪些？

  （1）吸收完全（以被动吸收为佳），生物利用度>50%，且个体差异小；

  （2）AUC与剂量呈线性关系，PK/PD 相关性明确；

  （3）药物能迅速分布至靶器官，且不在非靶器官中蓄积；

  （4）血浆蛋白结合率（PPB）＜90%，且不受药物浓度或时间影响；

  （5）血浆清除率（CL）＜30% 肝血流量（Qh），并通过多种途径清除；

  （6）年龄、种族、性别及疾病状态对 CL 的影响较小；

  （7）代谢产物数量有限，且不产生反应性代谢产物；

  （8）不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运蛋白，不受食物影响；

  （9）人体消除半衰期（T1/2）＞6 小时，有利于降低给药频率、提高患者依从性。

• 六大早期DMPK研究的类型？

  （1）代谢产物筛查与鉴定：包括体外实验、体内实验及 GSH trapping；

  （2）代谢稳定性研究：包括微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；

  （3）蛋白结合研究：包括血浆、脑组织、微粒体蛋白、胎牛血清（FBS）及红细胞—血浆分配比；

  （4）渗透性与转运研究：常用模型包括 Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP 细胞，以及 OATs/OCTs/OATPs 等转运体；

  （5）体外代谢性药物相互作用（DDI）研究：涉及 P450 抑制/TDI、P450 诱导/PXR 及代谢酶表型分析；

  （6）体内药代动力学（PK）研究：

  ---涵盖多物种、多种给药方式/途径；

  ---包括连续采血、交叉采血及单点采血设计；

  ---研究内容涉及血脑屏障（BBB，匀浆/脑脊液 CSF）、组织分布；

  --- 排泄研究（BDC）及体内 DDI（ABT）。

• 动物体内PK试验中，清除率(CL) > 肝血流量( Qh)要如何解释？

  （1）肝脏虽然是主要的药物代谢器官，但不是唯一的药物消除途径，还有肾消除等；

  （2）药物在血液中不稳定，其清除不一定完全依赖肝脏代谢；

  （3）某些情况下，当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度时，真实清除率的计算不能用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度；

  （4）个别情况下，肺的代谢或摄取可能占据主要作用。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验？

  （1）血浆蛋白结合试验（PPB）：根据 2014 版《临床前药代动力学研究指导原则》，试验需设计 N=3，并关注浓度依赖性和种属差异；

  （2）体外代谢研究（Metabolic Stability/MetID）：重点关注种属差异，为体内 PK 研究、毒理学评价及种属选择提供参考；

  （3）体外药物相互作用（DDI）研究：包括 P450 抑制与诱导（数据分析可参考 FDA 指南：DDI 2006 Draft 和 2020 In Vitro DDI），以及酶表型（CYP/Non-CYP 代谢途径）鉴定；

  （4）转运体研究（Transporter Substrate Assessment & Inhibition）：主要转运体包括 Caco-2、P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3 和 OCT2。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo PK试验？

  在我国申报 IND 前需完成的主要 In Vivo PK 试验：

  （1）生物利用度（BA）方法开发、PK 预实验及 BA 方法验证；

  （2）常规PK试验；

  （3）组织分布试验；

  （4）排泄试验（物质平衡）。

• 88858cc永利皇宫的临床前DMPK服务能力

  （1）拥有超过20年的技术与项目经验；

  （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；

  （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛选；

  （4）提供PK/PD一站式服务；

  （5）具备抗体及ADC的临床前DMPK研究能力；

  （6）拥有同位素药代研究的专业技术平台。

相关实验室

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