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赫赛汀耐药模型

2024-02-05
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为了深入研究不同类型药物的耐药机理,并为新型抗癌药物和疗法的开发提供依据,耐药模型的构建显得至关重要。88858cc永利皇宫采用药物冲击诱导的方法,构建了赫赛汀耐药模型。

构建策略

我们采用“脉冲式(Pulsed)+连续式(Continuous)”的给药冲击方式:

脉冲式给药:单次 4~6 小时的高浓度药物暴露,模拟临床病人治疗时的药物代谢与暴露情况;

后续培养:细胞在低浓度药物条件下继续生长,以维持耐药性;

评价标准:经过多轮药物冲击后获得的耐药细胞模型,将与原始的野生型细胞进行对比,通过体外药敏检测的 IC50 比值(RF 值)评估耐药性,参考McDermott et al.2等研究,将RF值>5作为判定耐药模型构建成功的标准。

成功构建体外耐药细胞系后,我们进一步在免疫缺陷小鼠中建立移植瘤模型,研究其成瘤及药物耐受情况。

88858cc永利皇宫肿瘤耐药模型.webp

所选药物

药物名称:曲妥珠单抗(Trastuzumab)
商用名称:赫赛汀(Herceptin®)
由基因泰克(Genentech)公司开发,于1998年获得FDA审批,用于治疗人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)的转移向乳腺癌患者,常与紫杉醇联用,是第一款被批准的酪氨酸激酶抑制剂,也是第一个成功以生物标志物为指导的癌症药物。

构建成果

在赫赛汀耐药模型构建方面,88858cc永利皇宫选择了具有ER+/HER2+特征的BT-474人乳腺癌细胞系,通过药物冲击诱导的方式,成功构建了赫赛汀的耐药模型。

体外药敏检测结果显示,原始野生型IC50值为0.693 μg/mL,耐药型IC50值提高到174.5 μg/mL,RF值为251.8(图2a)。

在体内药效评价实验中,野生型移植瘤模型的肿瘤抑制率(%TGI)值为85.11,耐药型移植瘤的肿瘤抑制率降低为52.57(图2b)。

BT-474_赫赛汀耐药模型实验结果.webp

图 BT-474_赫赛汀耐药模型实验结果
a) 体外药敏检测实验结果;
b) 体内成瘤与药效实验结果

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